2006年,因獲得雅虎搜星比賽馮小剛組冠軍而進入演藝圈 ;同年,在馮小剛執導的廣告片《跪族篇》中擔任女主角。2007年,參演個人首部電影《鏢行天下之牡丹閣》。2011年,因在古裝劇《新還珠格格》中飾演晴兒一角而被觀眾認識 。2013年,憑借古裝劇《陸貞傳奇》獲得更多關注。2014年10月,在第10屆金鷹電視藝術節舉辦的投票活動中被選為“金鷹女神”;12月,憑借都市愛情劇《杉杉來了》獲得第5屆國劇盛典內地最具人氣女演員獎 ;同年,成立海潤傳媒趙麗穎工作室。
2015年,主演的仙俠劇《花千骨》成為中國首部網絡播放總量突破200億的電視劇,并打破中國內地周播劇收視紀錄,而其個人則憑借該劇先后獲得第6屆澳門國際電視節金蓮花最佳女主角獎、第6屆國劇盛典最具收視號召力演員獎、第22屆上海電視節白玉蘭獎最佳女主角獎提名、第28屆中國電視金鷹獎觀眾喜愛的女演員獎。2016年,主演古裝玄幻劇《青云志》 ;同年,擔任河北省旅游形象大使。
2017年1月28日,主演的現代電影《乘風破浪》上映,她在片中飾演溫婉清麗的牛愛花,而該片在中國內地的票房則突破了10億人民幣 ;5月,趙麗穎確定主演古裝女性傳奇劇《知否?知否?應是綠肥紅瘦》,并在劇中飾演聰慧銳利且性格剛強,卻又脆弱孤單的女主角盛明蘭。